肠道菌作用下小檗碱体内药代动力学及头花蓼活性成分代谢特征研究

【摘要】:人体肠道菌群是一个极其庞大、复杂而多样化的微生物群落,其细胞总量几乎是人体自身细胞总量的10倍,近年来,肠道菌群作为“隐形器官”被广泛关注,影响着人体的营养、代谢、免疫以及疾病与健康等诸多生理功能。研究证明肠道菌群与能量代谢疾病上的相互联系已越来越被重视。然而,对于口服药物的代谢来说,肠道菌仍然是一个未知领域,肠道菌代谢后会产生新的药物代谢产物或降解碎片,其化学结构、生物学效应可能与其它器官产生的代谢产物完全不同。因此,本研究主要探究肠道菌群对活性天然产物的代谢作用,选取临床广泛应用的小檗碱以及传统苗药头花蓼作为研究对象,以此探讨肠道微生物作用下药物的代谢动力学及生物转化,为解释吸收不好而疗效明显的药物或天然产物的药效作用机制,提供有价值的科学依据。1、肠菌作用下小檗碱体内药代动力学研究小檗碱(Berberine,简称BBR)是从黄连(Coptis chinensis Franch.)中分离得到的一种异喹啉生物碱,在临床上常用于治疗腹泻,是一种非处方药物。近年来,BBR被报道在治疗高血脂症、糖尿病等代谢紊乱性疾病上,具有显著效果,目前,正在国内、国外进行临床试验。然而,BBR作为一种季铵盐,其水溶性较差,口服生物利用度小于1%,这种肠道吸收差的药代特性很难解释其临床上较好的治疗效果。为了阐明小檗碱口服后的吸收机制,本文研究了肠道菌群作用下小檗碱体内药代动力学,以及肠道菌群对小檗碱降血脂、降血糖治疗作用的影响。我们首先采用口服抗生素方法建立了伪无菌SD大鼠模型,并在正常SD大鼠和伪无菌SD大鼠上,进行了肠道菌群作用下,小檗碱体内药代动力学研究。结果表明,BBR口服后(200 mg/kg),在伪无菌SD大鼠血浆中的Cmax(9.74±4.92ng/ml)和AUC(0-t)(11.45±4.24 ng/ml)均小于其在正常SD大鼠中的结果,正常SD大鼠血浆中的Cmax(25.85±7.34 ng/ml)和AUC(0-t)(75.83±5.60ng/ml)分别是伪无菌SD大鼠的2.65和6.89倍。粪便分析检测的结果表明,由于抗生素可以抑制肠道菌群的生长,导致了伪无菌SD大鼠体内的二氢小檗碱(dhBBR)的转化量减少,dhBBR是小檗碱在肠道内由肠道菌产生的特征性代谢产物;dhBBR减少的同时,粪便中BBR的含量显著增加,结果进一步证明了肠道菌参与了BBR向dhBBR的转化。同时,我们采用了KK-Ay糖尿病小鼠模型,进一步验证了肠道菌群对小檗碱降血脂、降血糖治疗作用产生的影响。使用了KK-Ay糖尿病小鼠和KK-Ay糖尿病伪无菌小鼠,连续14天口服给予小檗碱(200mg/kg)后,对其血脂和血糖、菌落数以及血浆中BBR的浓度进行了测定。由于伪无菌KK-Ay小鼠血中的BBR浓度降低,因此对血中葡萄糖(FBG)、甘油三酯(TG)和总胆固醇(CHO)下调的水平降低,即削弱了小檗碱降血糖、降血脂的治疗效果。结果显示,在BBR治疗14天后,相比于BBR对正常KK-Ay小鼠(未服用抗生素)的治疗作用,BBR对伪无菌KK-Ay小鼠降低空腹血糖、甘油三酯以及总胆固醇的药效分别下降了42%、53%以及44%。可见,肠道菌群能够影响BBR在肠道转化成其可吸收的形式——dhBBR。由于dhBBR是在肠道菌群中的硝基还原酶(Nitroreductase)作用下代谢产生的,这种限速酶直接导致了dhBBR产生的量,从而限制了BBR在肠道的吸收。dhBBR转化量的减少可直接影响BBR进入体循环的量从而影响BBR在体内降血糖、降血脂的疗效。总之,本文研究了肠道菌群作用下BBR在动物体内药代动力学的特征,证实了肠道菌群可将BBR转化成dhBBR,这可能是BBR在肠道中重要的吸收机制之一。2、肠菌作用下头花蓼提取物及有效成分代谢特征研究头花蓼(Polygonum capitatum Buch.-Ham.ex D. Don Prodr)为传统苗药,其制剂在临床上被广泛用于治疗泌尿生殖系统感染和肾盂肾炎。本课题组前期工作表明从头花蓼乙醇提取物中分离得到的鞣花鞣质化合物FR429能够选择性抑制四种肝癌细胞(HCC)并呈剂量依赖性,由此推测头花蓼提取物也存在潜在的抗癌活性。本研究主要采用高效液相-电喷雾-离子阱-飞行时间质谱(LC/MS-IT-TOF)技术,对头花蓼乙酸乙酯萃取物、乙醇提取物以及有效成分槲皮苷和没食子酸单体化合物体外肠道菌代谢转化进行研究,并对22个代谢物(M1-M22)进行了结构鉴定及表征。结果表明,头花蓼提取物及有效成分能在体外肠道菌作用下发生代谢转化,其转化类型包括水解、氧化、还原反应,以上结果为阐明头花蓼发挥药效的物质基础提供了依据。综上所述,肠道菌群与药物之间可以发生相互作用,可能会改变药物结构和药效。本研究将为肠道菌群和药物作用机制之间的关联性研究提供有价值的科学依据。同时,也从药物与肠道菌群相互作用的角度,提出临床上合理使用抗生素将具有重要的科学意义。

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